En la edición Prometeo 2017 revisamos el tópico sobreinmunosupresión e infecciones oportunistas y definimos expertos y grupos que revisaron las evidencias clínicas sobre infecciones multirresistentes en el trasplante renal, la monitorización de la respuesta inmune y la sobreinmunosupresión, y la infección por el virus del polioma BK. Como en otras áreas del trasplante renal, los conocimientos y las herramientas disponibles han sufrido cambios muy relevantes en esta última década que se han implementado de forma no uniforme en las distintas unidades de trasplante renal de nuestro país.

Por ello, proponemos para la edición del proyecto Prometeo 2026 retomar el tema de las infecciones centrándonos en tres aspectos:

1. Profilaxis y tratamiento de la infección del tracto urinario. La infección del tracto urinario (ITU) es la complicación infecciosa más frecuente en el trasplante renal, afectando principalmente durante el primer año postrasplante. Su etiología suele ser bacteriana, con una alta prevalencia de microorganismos multirresistentes que complican el manejo terapéutico convencional. Factores como el cateterismo ureteral, la manipulación urológica y la inmunosupresión farmacológica incrementan significativamente el riesgo de bacteriuria y pielonefritis del injerto. Esta patología no solo eleva la morbilidad del receptor, sino que puede comprometer la función renal a largo plazo y predisponer al rechazo agudo. Por ello, el cribado sistemático y el tratamiento precoz son determinantes para preservar la supervivencia del órgano trasplantado.

2. Análisis de novedades y nuevas recomendaciones en la prevención y tratamiento de la infección por citomegalovirus. La infección por CMV debido a sus efectos directos e indirectos sigue siendo un aspecto muy relevante durante el seguimiento del paciente trasplantado renal, especialmente durante los primeros meses tras el trasplante. El valganciclovir oral es el tratamiento estándar para casos leves o moderados y el ganciclovir intravenoso se reserva para infecciones graves con afectación tisular (colitis, neumonitis) o problemas de absorción intestinal. Sin embargo, para los casos refractarios, resistentes, o con eventos adversos asociados al tratamiento convencional contamos con un nuevo fármaco de segunda línea como maribavir. Asimismo, valganciclovir sigue siendo el fármaco de elección para la profilaxis en el paciente de alto riesgo (D+/R-), pero nuevos tratamientos como letermovir se asocian a menor toxicidad hematológica, y mejoras de eficacia y seguridad del tratamiento en receptores con bajo FG. Por último, la monitorización de la inmunidad celular frente a CMV, emerge como un instrumento imprescindible en la toma de decisiones de prevención y tratamiento frente al CMV en nuestros pacientes.

3. Pautas de inmunosupresión e instrumentos de monitorización y predicción del riesgo de infección postrasplante. La inmunosupresión asocia un riesgo genérico de infección, pero diferentes fármacos o pautas tienen riesgos específicos cuyo conocimiento permite un mejor manejo del paciente. Adicionalmente, durante los últimos años se han propuesto diversas herramientas para monitorizar la carga inmunosupresora que pueden facilitar un tratamiento personalizado de nuestros pacientes. Entre ellas, los ensayos de inmunidad celular que miden la respuesta de las células T frente a patógenos específicos, la monitorización del Torque Teno Virus (TTV) como biomarcador de inmunosupresión y el Inmunobiograma (IMBG) como una herramienta de medicina personalizada diseñada para valorar la respuesta a los distintos inmunosupresores. A estas herramientas se suma la constante publicación de nuevos biomarcadores con la promesa de proporcionar instrumentos de monitorización (marcadores de función tímica o de activación de célula T, entre otros).

PROGRAMA

El trasplante renal es el mejor tratamiento para los pacientes con enfermedad renal crónica terminal ya que ofrece una mejor supervivencia a medio y largo plazo que las técnicas de diálisis. En las reuniones del grupo Prometeo de los últimos años hemos revisado las complicaciones asociadas a este tratamiento, tanto inmunológicas como infecciosas y metabólicas. Además, hemos revisado trasplantes complejos por las características clínicas o inmunológicas de los donantes y receptores, trasplantes multiorgánicos y en la última edición revisamos algunos de los retos que tenemos en la actualidad en trasplante renal (nuevos fármacos, nuevos biomarcadores o nuevas herramientas para la monitorización). Sin embargo, para alcanzar una visión completa de una "atención médica basada en el valor", de alta calidad y con resultados óptimos para el paciente trasplantado renal, nos quedaba pendiente integrar a la perspectiva del profesional, también la perspectiva del paciente.

En términos generales, a los indicadores de resultados en salud reportados por los pacientes se les denomina PROMS (Medidas de Resultados Informados por el Paciente) y PREMS (Medidas de Experiencia Informadas por el Paciente). Los instrumentos de medida deben poseer cualidades psicométricas como son la viabilidad, validez, fiabilidad y sensibilidad al cambio. Entre los PROMS, uno de los más utilizados es el de la medida de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). La CVRS evalúa la influencia subjetiva del estado de salud, los cuidados sanitarios y las medidas de prevención y promoción de la salud en la capacidad individual de lograr y mantener un nivel funcional que permita conseguir unos objetivos vitales y se refleje en un bienestar general. La CVRS refleja la diferencia entre las expectativas del paciente y la realidad de la experiencia. Sus dimensiones fundamentales son el funcionamiento físico, psicológico-cognitivo y social. Los estudios realizados hace años demostraron que tras el trasplante renal mejora la calidad de vida de nuestros pacientes. Sin embargo, el cambio en las características sociodemográficas de nuestros pacientes (envejecimiento, comorbilidad, desinserción social) nos obliga a revisar si realmente alcanzamos este objetivo en todos los pacientes y a incluir las mejores herramientas para su monitorización. Para evaluar la CVRS existen PROMS genéricos (SF-36, PROMIS, etc.) y específicos (como el KDQoL).

Entre los PROMS más relevantes en trasplante renal debemos incluir la adherencia a los tratamientos, especialmente si tenemos en cuenta el elevado número de pastillas que tienen que tomar diariamente (entre 10 y 30). Conocemos que la no adherencia a los tratamientos prescritos, no tan solo los farmacológicos, es una fuente de complicaciones. Por lo tanto, deberíamos disponer de herramientas para su monitorización y su mejora continua. La elección del método depende de la fase de adherencia en investigación (inicio, implementación, interrupción), el contexto de uso (ensayos clínicos, atención de rutina o registro), el propósito del estudio (observacional o intervencionista), la confiabilidad y riqueza de los datos buscados, las preferencias de los participantes y la usabilidad de las medidas. Las herramientas para mejorar la adherencia son limitadas, pero existe mucha literatura al respecto que merece su revisión por parte del grupo.

Otro de los PROMS hace referencia a la carga de síntomas que presentan los pacientes, algunos de ellos relacionados con los tratamientos prescritos. Existen varias escalas de medición de la carga sintomática adecuadas y validadas para medir la carga sintomática en los pacientes con trasplante renal. La Escala Modificada de Aparición y Distrés por Síntomas en Trasplantes (MTSOSD-59R), tiene como objetivo explícito medir los efectos secundarios de la terapia inmunosupresora y es adecuada para mapear la carga sintomática. Esta lista de verificación de 59 ítems es una revisión actualizada de la MTSOSD-45, complementada con los efectos secundarios de la nueva generación de inmunosupresores, como tacrolimus, formulaciones basadas en micofenolato, inhibidores de mTOR y belatacept. Durante los últimos años se han aplicado escalas específicas como por ejemplo la escala Fahn‐Tolosa‐Marin para la evaluación del temblor asociado al uso de tacrolimus o diversas escalas de medida de las alteraciones gastrointestinales asociadas al uso de micofenolato.

Finalmente, los PREMS son herramientas estandarizadas diseñadas para capturar la opinión del paciente sobre su experiencia al recibir atención médica; su percepción de lo sucedido y cómo sucedió. Los PREMS generan métricas cuantitativas relacionadas con los sistemas y procesos mediante los cuales se brinda la atención médica y, por lo tanto, complementan las medidas de resultados centradas en el paciente en las evaluaciones de la calidad de la atención. A pesar de la relevancia de este aspecto, los instrumentos de medida utilizados en población general (CAHPS o PPE-15 para el paciente hospitalizado) no han sido validados en el contexto del trasplante renal. Dado que las personas con enfermedades crónicas tienen mucho que decir sobre su relación con los profesionales y los servicios sanitarios y sociales y sobre la atención que reciben, conocer su experiencia es esencial para mejorar la calidad de la atención y para avanzar hacia una atención integrada centrada en el paciente. En nuestro país, un equipo de profesionales de varias instituciones ha desarrollado y validado una escala para medir la experiencia de las personas con enfermedades crónicas sobre su relación con los profesionales y los servicios sanitarios y sociales (IEXPAC, Instrumento de Evaluación de la eXperiencia del PAciente Crónico).

Esperamos que esta nueva edición del Proyecto Prometeo en Trasplante Renal sea tan enriquecedora como las previas y que nos ayude a mejorar en la prestación sanitaria a nuestros pacientes.

PROGRAMA

El trasplante renal es la terapia de elección para los pacientes afectos de enfermedad renal crónica terminal. En la actualidad, el tratamiento de inducción se basa en la utilización de basiliximab para los pacientes de bajo riesgo inmunológico y de timoglobulina para los de alto riesgo. El tratamiento de mantenimiento se basa en la combinación de un inhibidor de la calcineurina (tacrolimus fundamentalmente), un antiproliferativo (MMF o un inhibidor de la señal mTOR) y corticoides. Los episodios de rechazo agudo celular se siguen tratando con pulsos de corticoides y/o timoglobulina y se ha establecido un estándar de tratamiento para el rechazo mediado por anticuerpos basado en la combinación de técnicas de aféresis, inmunoglobulinas y anticuerpos anti-CD20. Por desgracia, no disponemos de pautas de tratamiento para el rechazo crónico celular ni el el rechazo crónico mediado por anticuerpos. Además, las terapias de mantenimiento se asocian con diversos efectos secundarios entre los que destacan el aumento del riesgo de infecciones, tumores y complicaciones cardiovasculares. Esta carencia de nuevos tratamientos se traslada en escasas mejorías en los resultados del trasplante a medio y largo plazo durante las últimas décadas. Sin embargo, ya se han aprobado por parte de las autoridades sanitarias nuevas dianas terapéuticas para los pacientes altamente sensibilizados frente a HLA (imlifidasa) y se han desarrollado diversos ensayos clínicos con nuevas dianas terapéuticas (inhibidores del sistema del complemento, señal IL6/IL6R, señal CD40/CD40L, …). Además, a pesar de las ventajas demostradas por belatacept en los resultados a medio y larga plazo, este fármaco no está financiado por nuestro sistema sanitario.

La monitorización del estado de rechazo / tolerancia del aloinjerto renal se basa en la monitorización de diversos parámetros como la creatinina, proteinuria, farmacocinética de los inmunosupresores y la presencia de replicación viral de diversos virus (CMV, BK y VEB). Dadas las carencias bien demostradas de estos biomarcadores se han propuesto nuevos biomarcadores no invasivos del estado de rechazo / tolerancia obtenidos en sangre periférica (ddcfDNA, kSORT, TRUGRAF, etc.) y en orina (citocinas, RNA, células). Sin embargo, ninguno de ellos se ha incorporado hasta la actualidad a la práctica clínica del trasplante.

Finalmente, la evaluación del rechazo del injerto sigue basándose en la evaluación de una biopsia renal realizada por parte del patólogo basándose en el esquema propuesto por el grupo de Banff. De todos es bien conocido que la evaluación de una muestra pequeña, y no siempre representativa del injerto, por parte de un nefropatólogo se acompaña de una baja reproducibilidad. Aunque en dicha propuesta se acepta la evaluación transcriptómica del injerto, esta evaluación tampoco se ha incorporado a nuestra práctica clínica. Además, están surgiendo nuevas aproximaciones basadas no tan sólo en la expresión génica de todo el cilindro renal obtenido sino en las relaciones entre las distintas estructuras (transcriptómica espacial).

Así pues, dado que nuestra práctica clínica como nefrólogos del trasplante ha sufrido pocos cambios durante las dos últimas décadas, creemos que para esta nueva edición del grupo Prometeo a celebrar en 2024, es oportuno revisar en qué estado se hallan los aspectos previamente mencionados para poder vislumbrar cuáles de ellos se van a incorporar a nuestra práctica asistencial durante los próximos años.

Acceso al PROGRAMA

El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad renal crónica terminal. Sin embargo, hay situaciones en las que la disfunción renal se asocia a disfunción de otros órganos y, por lo tanto, requieren de un abordaje especial. La diabetes mellitus con insuficiencia del páncreas endocrino se asocia en hasta el 30% de los casos con enfermedad renal crónica avanzada y la sustitución de la función de ambos órganos es el abordaje más adecuado para estos pacientes. Durante años se ha debatido si este trasplante debe ser simultáneo o se puede abordar como trasplantes sucesivos (trasplante de páncreas tras trasplante renal). Por otra parte, algunos pacientes con cirrosis hepática presentan insuficiencia renal crónica avanzada, bien por enfermedades que afectan a ambos órganos (poliquistosis hepatorrenal autosómica recesiva), o por enfermedades concomitantes a la afectación hepática (por ejemplo; glomerulonefritis asociadas a la cirrosis hepática o nefropatía diabética). En algunas ocasiones, será necesario el trasplante combinado hepatorrenal para pacientes con enfermedad renal crónica terminal asociada a déficits enzimáticos hepáticos como en la hiperoxaluria primaria. Finalmente, los pacientes portadores de un trasplante no renal (médula ósea, hígado, pulmón o corazón) reciben tratamiento con fármacos nefrotóxicos (anticalcineurínicos) y desarrollan complicaciones (diabetes mellitus, hipertensión arterial, microangiopatía trombótica) que también se asocian a progresión de la enfermedad renal crónica. De hecho, en las unidades de trasplante hepático, pulmonar, cardíaco o de progenitores hematopoyéticos hay pacientes que a lo largo del seguimiento requerirán de seguimiento nefrológico y, eventualmente, de un trasplante renal.
Por todo ello, hemos decidido que el abordaje a estos pacientes complejos sea el tema de la próxima reunión Prometeo 2023.

En esta edición, afrontamos el análisis de las evidencias y experiencias disponibles en trasplante renal de pacientes con altos niveles de sensibilización HLA, o que afrontan un trasplante con incompatibilidad de grupo sanguíneo. Son dos frentes en los que se han producido enormes avances en los últimos años. El trasplante ABO incompatible es ya una realidad asistencial en nuestros programas de trasplante renal de donante vivo, aunque todavía hay un amplio margen de crecimiento. Pese a la experiencia acumulada, y la mejora de sus resultados, existe en esta modalidad de trasplante una enorme heterogeneidad en la pautas de actuación, tanto en el acondicionamiento pretrasplante, como en el manejo de la inmunosupresión y de las técnicas de eliminación de isoaglutininas en el postrasplante, que reflejan la ausencia de una referencia clara que guie la práctica clínica.

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